考研四川大学(考研四川大学有多难)

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乳腺癌在全球女性恶性肿瘤中发病率高居首位，且随着我国生活水平的提高，其发病率逐年递增。在乳腺癌分子分型中，三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是目前预后最差且临床治疗中极具挑战性的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的15%-20%。靶向有丝分裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号通路的MEK抑制剂（MEKi）被认为是治疗TNBC的“明星药物”。然而，肿瘤经常产生抗性，致使TNBC患者无法从MEK抑制剂中长期获益。

2022年9月12日，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室石虎兵教授在Cell Reports Medicine（IF=17）在线发表题为“PSMG2-controlled proteasome-autophagy balance mediates the tolerance for MEK-targeted therapy in triple-negative breast cancer”的研究论文，该研究发现蛋白酶体组装伴侣2（PSMG2）通过控制蛋白酶体-自噬平衡介导PDPK1降解，以调控TNBC细胞对MEK抑制剂的响应。这表明PSMG2是MEK抑制剂的协同治疗靶点，通过靶向蛋白酶体是治疗MEK抑制剂抗性TNBC的潜在策略。

与其他亚型的乳腺癌相比，三阴性乳腺癌（TNBC）因其雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性，难以从内分泌治疗和传统靶向治疗中获益。MAPK通路是人类肿瘤中最常见的过度活化途径之一，其异常的激活与TNBC的不良预后高度相关，致使靶向MAPK通路被认为是治疗TNBC的前景策略。在该信号级联中，靶向MEK的小分子抑制剂在治疗其他类型的癌症中均显示出令人满意的疗效，但其治疗TNBC患者的疗效甚微。

在这项研究中，研究人员首先利用MEKi selumetinib（AZD6244）和trametinib抗性的TNBC细胞BT549为模型进行CRISPR/Cas9高通量文库筛选，并结合TNBC公共数据集，通过设置合理的筛选条件，筛选出在AZD6244处理条件下下调的基因。

为了解析MEKi耐药的分子机制，研究人员通过体外功能实验发现抑制蛋白酶体组装伴侣2（PSMG2）可使TNBC细胞BT549和MB468对AZD6244敏感。结合生物信息学、蛋白质组组学分析，发现抑制PSMG2通过损害蛋白酶体功能，下调PDPK1。PDPK1下调通过抑制下游AKT通路，显着增强AZD6244诱导的肿瘤细胞生长抑制。

有趣的是，通过转录组学分析发现，抑制PSMG2不影响PDPK1的蛋白合成。抑制PSMG2或蛋白酶体抑制剂MG132激活了细胞内自噬，自噬激活同样增强了AZD6244诱导的肿瘤细胞生长抑制。从机制上讲，损害蛋白酶体功能激活自噬介导的PDPK1降解，PDPK1降解通过物理性地中断由负反馈激活的AKT通路，增强AZD6244诱导的肿瘤细胞生长抑制。自噬抑制剂氯喹则部分缓解了PDPK1的降解并逆转了由 MEK 和蛋白酶体的组合抑制诱导的生长抑制。联合靶向蛋白酶体和MEK协同抑制体内外肿瘤细胞生长。

文章模式图（图源自Cell Reports Medicine ）

总的来说，该研究基于MEKi治疗TNBC的疗效不佳的临床问题出发，利用CRISPR/Cas9文库筛选鉴定了MEKi协同治疗的新靶点PSMG2，揭示了抑制PSMG2通过损害蛋白酶体功能，进而激活自噬介导PDPK1的降解以增强TNBC细胞对MEKi敏感的机理，提出了共同靶向蛋白酶体和MEK治疗TNBC的新策略。

四川大学华西医院王学焱博士、余静博士、刘小伟博士为文章的共同第一作者，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室石虎兵教授为通讯作者。

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100741

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